尽管在理解癌症的生物学基础方面取得了惊人的进展，但许多癌症缺少明显的遗传驱动因素。当科学家无法确定驱动癌症的因素时，治疗它可能要困难得多。

圣裘德儿童研究医院的科学家希望通过一种分析多组学(主要是转录组学和蛋白质组学)数据的更新方法来解决这个问题。研究人员创造了下一代计算工具，从生物数据中获得新的见解，并找到隐藏的可药物靶标。该工具的功能今天发表在Nature Communications上。

更新的应用程序NetBID2成功发现了难以识别的蛋白质，这些蛋白质驱动导致癌症的生物过程(如快速细胞生长)。这些隐藏的驱动因素提供了新的治疗机会，要么是因为现有药物已经可以针对它们，要么是因为它们可能激发药物开发人员制造新的治疗方法。

“我们更容易找到隐藏的驱动程序，”圣裘德计算生物学系的通讯作者Jiyang Yu博士说。“找到隐藏的驱动因素很重要，因为其中许多是潜在的成药目标。NetBID2可以找到这些驱动因素，并有可能将它们快速转移到临床试验中。我们也许能够重新利用已经获得FDA批准的药物，该药物针对已确定的隐藏驱动因素，以完全不同的患者群体受益。

查找隐藏驱动程序的网络方法

来自特定细胞或癌症类型的大量RNA测序数据可能包含寻找疾病隐藏驱动因素所需的宝贵信息;但是，标准分析工具很难找到它们。NetBID2是Yu在2018年开发的原始工具的续集。他专门设计了这些工具，通过从“大数据”中挤出更多来寻找隐藏的驱动因素。

“NetBID2使我们能够最大限度地利用我们拥有的数据，”Yu说，“特别是RNA测序数据。它超越了传统的突变或差异基因表达数据，揭示了可能具有功能重要性的隐藏事件和信息。

传统的基因组学或测序方法无法发现隐藏的驱动因素，因为它们的活性取决于翻译后修饰和其他机制，这些机制在传统测序中是不可见的，但会影响其他基因的表达。

因此，NetBID2获取RNA测序数据，然后生成基因-基因相互作用组。这种相互作用组跟踪驱动候选基因与其下游效应基因之间的关系，以确定哪些信号蛋白对助长疾病的关键关系最重要。这些指导网络的“中央枢纽”是隐藏的驱动因素。

“NetBID2寻找一个隐藏的司机，就像联邦调查局寻找犯罪头目一样，”Yu说。

“如果你看看嫌疑人，没有直接证据将他们与任何犯罪联系起来。抓住他们的方法首先是建立一个员工网络。当我们通过收集大量关于其成员及其关系的数据来构建生物网络时，我们也会这样做。然后，当我们查看隐藏的司机的活动时，我们会在网络中寻找老板的第一个邻居。这是抓住老板的唯一方法——通过从他们的活动中推断——否则，就没有办法识别他们。我们发现这些隐藏的司机有罪。

作为该工具能力的证明，圣裘德小组表明它可以在三个不相关的样本中找到具有生物学意义的隐藏驱动因素。使用NetBID2，研究小组发现了MYC在成人肺癌中和NOTCH1在难以治疗的儿科白血病中未被重视的作用，尽管这些基因以前与癌症有关，但在mRNA或蛋白质水平的标准差异表达分析尚未发现。

他们还发现了Gabpa在正常免疫细胞功能中未被重视的作用。该基因的重要性在每种情况下都是特定于上下文的，这突出了进行靶向分析的必要性。

该软件的其他功能，例如新的可视化工具，旨在促进进一步分析和发现来自RNA-seq复杂网络的隐藏驱动因素，在某些情况下，还包括蛋白质组学数据。

NetBID2 可在 GitHub 存储库上免费获得。圣裘德云，包括NetBID2应用程序和许多多组学项目的数据，也可以免费供其他科学家使用，以进一步发现基础生物学和疾病的隐藏驱动因素。