常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)是最常见的潜在致命遗传疾病 - 仅在美国就有大约五十万人患有这种疾病。没有治愈方法，但新的研究可以为治疗大多数疾病病例的新基因疗法打开大门。

几十年来，研究人员已经知道，编码多囊藻毒素-1(PC1)蛋白的PKD1基因突变可以在大约80%的病例中引起这种疾病。然而，蛋白质太大，无法通过基因治疗策略进行修饰。

现在，由耶鲁大学细胞与分子生理学系博士后研究员Laura Onuchic博士和Michael Caplan博士领导的研究小组发现，只有一小部分这种蛋白质可能是预防疾病的关键。这一发现可能会带来开发一类新疗法的机会。该团队于30月<>日在《自然通讯》上发表了研究结果。

“我们的研究表明，PC1蛋白的微小片段 - 仅来自该蛋白质尾端的200个氨基酸 - 足以抑制小鼠模型中的疾病，”该研究的首席研究员Caplan说。“我们的工作将为多囊肾病的潜在疾病机制提供新的见解，并揭示开发治疗方法的新途径。

ADPKD是一种遗传性疾病，每1人中就有一人受到影响。受影响的肾脏会形成数量和大小不断增长的囊肿。我们的每个肾脏都有大约一百万个肾单位。在这种疾病中，在几十年的过程中，其中一些肾单位发展成大的，充满液体的囊肿，排挤正常组织。随着时间的推移，这会压迫和降解肾脏的功能部分，导致肾功能丧失。

“到那时，患者的肾脏非常大 - 它们可以像足球那么大，”该研究的第一作者Onuchic说。相比之下，正常的肾脏大约是拳头大小。

大约一半的患有这种疾病的人会出现肾衰竭，需要透析或肾移植。此外，它可以从父母传给后代 - 如果父母一方是携带者，他们的一半孩子可能会受到影响。“所以，你有所有这些大家庭，其中有多个人携带这种疾病，”她说。

一年多前，由医学博士Stefan Somlo，C.N.H. Long医学教授(肾脏病学)和遗传学教授领导的研究小组发现，如果他们去除小鼠模型中的PC1蛋白，肾脏就会变大。蛋白质重新表达后，肾脏恢复正常。

“他们做了一个非常漂亮的实验，表明在多囊肾病的小鼠模型中，这些动物的肾脏中有巨大的囊肿，即使这些囊肿已经发育，重新打开正常蛋白质的表达也会使囊肿消失，”卡普兰说。

“作为一种治疗策略的问题在于这种蛋白质在4300个氨基酸中长，”Onuchic补充道。“它对于基因传递来说太大了。Onuchic和Caplan说，解决方案可能是将ADPKD的基因治疗降低到可管理的规模。

研究人员使用基因疗法来尝试获取编码他们感兴趣的基因的序列，并将其表达在他们想要的细胞中。这通常涉及病毒载体。“病毒可以是特洛伊木马，将你感兴趣的基因传递到你需要进入的细胞中，但这些病毒的躯干中只有一定数量的空间，”卡普兰说。

由于PC1蛋白非常庞大，这给治疗多囊肾病带来了问题。“PC1太大了，无法容纳在大多数基因治疗载体的大众甲壳虫中，但现在只有这200个氨基酸的碎片可以放入手套箱。

在他们的新研究中，研究小组使用了一种经过基因改造的小鼠模型，使他们能够关闭与多囊肾病相关的基因。换句话说，他们通过在小鼠基因组中产生突变来遗传诱导这些模型中的疾病。结果，模型产生了囊肿。

然后，研究小组打开了蛋白质200个氨基酸长片段的表达。“想象一下，拨动一个电灯开关，一盏灯熄灭，一盏灯亮起，”卡普兰说。“我们正在关闭正常的多囊肾病基因，并打开这一小块蛋白质的表达。

研究小组发现，这大大减少了囊肿的大小。“尽管我们摆脱了通常会导致严重囊性疾病的全长PC1蛋白，但只要打开这一小块就足以抑制这种疾病，”他说。

此外，该团队揭示了为什么这一小块本身就足够背后的机制的线索。通过免疫沉淀，他们使用抗体分离蛋白质，然后使用质谱法确定哪些蛋白质与其相互作用。他们发现一种称为烟酰胺核苷酸转氢酶(NNT)的线粒体蛋白与PC1片段相互作用。

“从基础生物学的角度来看，这告诉我们一些关于多囊肾病蛋白的全新功能，并为研究其正常功能开辟了一条完整的途径，”Caplan说。

该团队计划继续使用基因疗法，最初是在小鼠模型中，仅针对200个氨基酸片段，希望他们的工作有一天能造福人类。“从治疗的角度来看，我们希望能够至少减缓疾病进展，这真的很令人兴奋，”Onuchic说。