在世界范围内，已知只有少数患者患有阵发性共济失调6型，这是一种导致肌肉控制短暂丧失的神经系统疾病。原因在于一种突变，该突变改变了蛋白质中的单个氨基酸，该蛋白质将神经递质谷氨酸转运到神经细胞膜上。来自格罗宁根大学(荷兰)的研究人员已经阐明了突变如何导致这些细胞故障。他们的结果发表在Nature Communications上。

共济失调患者失去对肌肉的控制，例如，这会影响他们的移动或说话方式。这种疾病的一种极其罕见的形式是阵发性共济失调 6 型 (EA6)，其中患者患有共济失调发作。在世界范围内，已知患者只有十几人，其中包括荷兰的一个家庭。众所周知，EA6是由单个突变引起的，但这种突变如何产生如此戏剧性的影响到目前为止还是个谜。

“这种蛋白质将谷氨酸运输到神经细胞的膜上，”结构生物学家Albert Guskov解释说。蛋白质插入细胞膜中，突变将螺旋跨膜结构域之一中的脯氨酸氨基酸转变为精氨酸。

“螺旋中的脯氨酸通常会导致扭结，”古斯科夫解释说。“如果将脯氨酸变成精氨酸，我们预计这种扭结会消失。为了测试这一点，我们研究了突变蛋白质的结构。

由于人类运输蛋白很难在实验室中研究，Guskov和他的同事使用了一种来自古细菌的类似蛋白质，古细菌是一种古老的单细胞生物形式。“这种古细菌蛋白在整个进化过程中一直保持良好，我们从以前的工作中知道它是人类运输蛋白的良好模型，即使它运输天冬氨酸而不是谷氨酸，”Guskov解释说。

使用冷冻电子显微镜对放置在脂质纳米盘中的正常和突变蛋白质，研究小组能够将突变蛋白质的形状与正常版本进行比较。在之前的研究中，研究小组已经表明，部分蛋白质在膜上上下移动，就像电梯一样。假设突变会导致蛋白质中的跨膜扭结消失，这将改变蛋白质的形状并阻止电梯运动。

然而，事实并非如此。古斯托夫说：“令我们惊讶的是，扭结仍然存在。然而，突变确实影响了蛋白质的功能。“与正常蛋白质相比，转运速率降低了两倍。此外，在天冬氨酸的运输过程中，蛋白质瞬时形成阴离子通道。“在突变的蛋白质中，离子转运高出三倍。

不知何故，取代脯氨酸的精氨酸并没有改变转运蛋白的形状，但它确实影响了它的功能。因此，研究人员进行了分子动力学模拟，显示了蛋白质氨基酸与其周围环境的所有相互作用。“我们注意到的是，精氨酸氨基酸和膜脂质之间形成了盐桥。这种盐桥是分子之间的一种吸引力形式，似乎减缓了蛋白质电梯部分的运动。

古斯托夫说：“如果这个电梯移动得更慢，它解释了天冬氨酸运输的减少，但这也意味着瞬态离子通道保持打开的时间更长，从而使更多的阴离子通过。在人类神经细胞中，这将导致神经递质谷氨酸的转运减少，并增加阴离子失衡。这些发现解释了这种突变如何导致共济失调。“两者都对神经细胞的功能产生了非常恶劣的后果。

然而，没有简单的方法来补救突变的影响。古斯托夫说：“此外，这种转运蛋白存在于全身，因此任何影响它的药物都可能产生严重的副作用。此外，由于只有少数患者，没有制药公司会投资治疗。“虽然可能会有更多的病人。由于这是一种间歇性疾病，症状可能很轻微，许多人可能没有意识到这一点。他们只是习惯于一次感到几天不适，就像患有偏头痛的人一样。

对于科学界来说，这些发现提出了许多有趣的问题。古斯托夫说：“这种蛋白质在整个进化史上一直保存得很好。那么为什么会出现这个短暂的阴离子通道，它是否对古菌如此有益，以至于随着时间的推移它被带到了我们自己的神经元上?这就是我们想要理解的。