免疫疗法极大地改善了许多黑色素瘤患者的预后。但是，对于对这种治疗反应不佳的患者，仍然需要新的方法。莫菲特癌症中心的研究人员正在寻找新的靶点，以帮助抑制肿瘤发展并促进抗肿瘤免疫，其中之一是STING信号通路。在Nature Communications上发表的一篇新文章中，Moffitt和迈阿密大学米勒医学院的研究人员证明，用组合策略靶向STING通路可以改善抗肿瘤活性。

STING通路是对病毒和细菌免疫反应的关键调节因子，有助于抗肿瘤免疫。在几种癌细胞系中观察到STING信号传导的抑制，并且随着某些癌症类型(例如黑色素瘤)的进展，STING蛋白的表达降低。这些观察结果表明，激动剂药物或在肿瘤环境中激活STING信号的药物可能具有抗肿瘤作用。

“这一假设在许多临床前实验室研究中得到了证实。然而，STING激动剂在人体临床试验中取得了令人失望的结果，这表明一种未知的机制导致了这些不良反应，“主要研究作者，莫菲特免疫肿瘤学项目的研究科学家Rana Falahat博士说。“这就是促使我们研究的原因。

Moffitt和迈阿密大学团队希望提高他们对STING信号传导的理解，并研究如何提高STING激动剂的抗肿瘤活性。他们先前证明，控制STING蛋白表达的DNA区域通过称为甲基化的过程被修饰，在此过程中化学甲基被添加到DNA中。这种修饰降低了STING的蛋白质水平，导致STING蛋白减少以抑制肿瘤发展。研究人员假设，阻断甲基化和增加肿瘤细胞中STING表达水平的药物可能与STING激动剂协同作用以杀死癌细胞。

研究人员在黑色素瘤小鼠模型中进行了实验，这些黑色素瘤在肿瘤细胞或周围免疫细胞中具有缺陷的STING信号传导。与人类STING基因类似，他们发现小鼠STING基因也受到甲基化的调节。当研究人员用阻断甲基化的药物治疗细胞时，STING表达和信号传导增加，导致产生增强抗肿瘤免疫力的化学信使。他们还证明，用甲基化抑制剂和STING激动剂治疗小鼠可改善抗肿瘤活性，这取决于称为CD8 T细胞的免疫细胞的存在和活性。

这些观察结果表明，用甲基化抑制剂重新激活肿瘤细胞中的STING信号传导可以塑造对STING激动剂的治疗反应。研究人员希望这些临床前发现将为临床上的癌症患者带来更好的治疗。

“虽然还需要额外的工作来进一步确定每个成分的最佳剂量水平和治疗方案，但我们研究的见解提供了一个框架，可以设计适当的临床治疗方式，在黑色素瘤和其他实体瘤中选择合适的患者，”资深作者，转化科学副中心主任James J. Mulé说。