免疫检查点抑制剂是增强免疫系统对各种癌症反应的重要药物，但一些患者的癌细胞不受药物影响或在治疗过程中产生耐药性。

由马萨诸塞州综合医院 (MGH) 的团队领导的研究人员、麻省总医院的创始成员之一、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所最近发​​现了一种在其中一些细胞中开启的免疫逃避基因，他们发现沉默该基因增强了细胞对免疫疗法的敏感性。

该基因编码一种名为 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的蛋白质，这是一种多功能酶，在协调对病毒和其他入侵病原体的先天免疫反应方面发挥着既定作用。

在《自然》杂志上发表的一项研究中，该研究由资深作者 Russell W. Jenkins 医学博士、博士领导，他是 MGH 癌症研究中心的研究员、哈佛医学院的医学助理教授，也是 Broad 研究所的副成员和 Robert T. Manguso 博士，也是 MGH 癌症研究中心的研究员、哈佛医学院医学助理教授和 Broad 研究所的副会员，发现删除 TBK1 基因会使肿瘤对免疫攻击。

此外，在小鼠癌症模型中，用阻断 TBK1 蛋白活性的药理学抑制剂治疗克服了肿瘤对免疫疗法的耐药性，而不会导致体重减轻或其他全身毒性迹象。这种策略也适用于新的基于患者的肿瘤模型，包括所谓的患者来源的器官型肿瘤球体或 PDOTS，它们是包含患者自身癌细胞和免疫细胞的“活体活检”。

从机制上讲，该团队发现阻断 TBK1 通过使肿瘤细胞对包括肿瘤坏死因子和干扰素在内的免疫分子的作用敏感来增强对免疫疗法的反应。

“TBK1 丢失会增强免疫疗法是违反直觉的，因为这种蛋白质通常被认为会促进炎症。关闭它应该会使肿瘤对治疗的敏感性降低，而不是更高，”Manguso 说，他也是肿瘤免疫治疗发现引擎项目的共同负责人广阔。“然而，我们发现关闭 TBK1 会重新编程肿瘤细胞对称为细胞因子的免疫信号的反应，导致它们死亡。在这种情况下，后一种效应被证明是至关重要的。”

“我们的结果表明，靶向 TBK1 是克服癌症免疫疗法耐药性的一种新颖而有效的策略，”詹金斯说。“我们的工作还提供了一个框架，可以使用遗传和药理学工具的组合来评估跨多个模型系统的其他潜在免疫逃避目标。”