细菌首次制造了大量的褪黑激素。在工业规模的发酵桶中，无害的大肠杆菌菌株以葡萄糖为食，并产生褪黑激素，褪黑激素是控制昼夜节律并作为助眠剂的激素。

这种由细菌大规模生产纯褪黑激素是生物制造业不断扩大的一个例子。在生物制造中，基因编程微生物充当生产特定产品的生物工厂。这种制造模式在美国和世界各地都在增长，部分归功于加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的生物工程师取得的一系列基本进步。

“故事实际上是生物制造正在扩大其应用范围，进入消费品。褪黑激素终于出来了。它正在被生物制造，并且正在与有机合成竞争，“加州大学圣地亚哥分校生物工程教授Bernhard Palsson说，他在褪黑激素研究中发表了一篇文章。

除了用作助眠剂外，褪黑激素还被考虑用于更广泛的用途，包括护肤品、放松饮料补充剂、水产养殖饲料添加剂以及农业植物的一系列用途。

“加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院是现代生物制造的推动者。通过这个褪黑激素项目，我们与丹麦的同事合作开发并扩大了高价值产品的生物制造规模。为此，我们以加州大学圣地亚哥分校生物工程系的基本创新为基础。我希望这个项目能突出生物制造领域的巨大机遇。在许多情况下，缺少的是最后一步，即扩大到具有商业意义的数量。我们需要更多的中型试验工厂，使研究人员能够扩大他们的生物制造创新，以准备进入商业生产。

Palsson领导加州大学圣地亚哥雅各布斯工程学院Shu Chien-Gene Lay生物工程系的系统生物学研究小组。虽然全球创新几乎总是一项团队运动，但帕尔森和他的加州大学圣地亚哥分校生物工程研究团队取得了两项重大进展，现在正在实现现代生物制造。

首先，由Palsson领导的加州大学圣地亚哥分校生物工程师利用计算生物学来创造新的更好的工具来设计插入微生物基因组的代谢生产途径。换句话说，该团队开发了新的计算工具，用于设计代谢指令，告诉微生物执行特定任务，例如制造褪黑激素，同时执行其正常的细胞功能。

其次，加州大学圣地亚哥分校帕尔森实验室的生物工程师发明了一种自动化的自适应实验室进化机器。有了这个机器人平台，研究人员让进化完成生成优化的程序化细菌菌株的工作，这些菌株在做任何它们被编程做的事情时非常有效，通常会产生代谢物。他们根据研究人员首先在计算机上设计然后插入的代谢指令来做到这一点。

就褪黑激素而言，该团队的自动机器人机器利用自然进化过程，将携带插入指令的大肠杆菌菌株转化为大肠杆菌菌株，只有产生褪黑激素才能生长。这种代谢设计称为生长耦合选择系统。该项目的首席工程师是Adam Feist，他是加州大学圣地亚哥分校生物工程研究科学家，也是生物工程系的博士校友。这种适应性实验室进化方法产生了功能性酶，使由丹麦技术大学合作地点的Lei Yang博士领导的合成生物学家团队能够建立产生褪黑激素的代谢途径。

“你可以在实验室里手动进行进化实验。它非常费力，可能会产生可变的结果，而且吞吐量低 - 你不能同时进行很多进化，“Feist说。“实验室进化已经存在了一段时间，但自动化使其成为一种真正的工程工具 - 通过算法进行质量控制，这些算法可以实时决定如何最好地进行实验，高通量能力可以多次发挥进化结果，以及实时定量数据收集 - 事情发生得更快。

扩大生物制造规模

自动自适应实验室进化机器的输出是在咖啡杯大小的烧杯中生长良好的细菌菌株。商业生物制造还需要另一个步骤：将生产规模扩大到数千升。

“扩大规模是商业实施生物制造的关键，”Palsson说。“我们在加州大学圣地亚哥分校创建的自动化实验室进化机器对于将工程细菌菌株转化为在工业规模发酵环境中茁壮成长的菌株至关重要。但是，您仍然需要一个生物铸造厂或一个试验工厂，以便找出成功扩大规模所需的工艺工程，并培训未来的劳动力。

例如，使生物制造过程发挥作用需要精确控制微生物生活的环境。当您切换到大型发酵罐时，您还需要做额外的工作，以确保在烧杯中起作用的东西将在大规模环境中工作。

就褪黑激素而言，这种放大是在丹麦诺和诺德基金会生物可持续性中心的试点工厂进行的，在Andreas Worberg博士的指导下，直到最近，Palsson还担任该中心的首席执行官，此外他还在加州大学圣地亚哥分校任职。该研究中心总部位于丹麦技术大学，专注于为Palsson团队以及全国和世界各地的其他人多年来一直在取得的各种基因组工程进步开发现实世界的应用。

“美国的工程学校需要开发生物制造的规模化方法，”帕尔森说。在50年代和60年代，当抗生素开始通过发酵由微生物大量生产时，美国的大学里就有了发酵厂。“这些能力需要重建。同时，这种发酵技术已有80年的历史。我们还需要开发全新的技术和工程方法，以实现规模扩大和制造，“帕尔森说。

帕尔森在与工业界同事交谈时表示，很明显，当涉及到美国是否成为下一代生物制造业的全球领导者时，扩大规模将成为瓶颈。“人们现在可以做各种基因组编辑，以及各种富有想象力的合成生物学。我们在加州大学圣地亚哥分校创建的自动化实验室进化机器对于获取新的工程细菌菌株并将其转化为在工业规模发酵环境中茁壮成长的菌株的过程至关重要。但是，让工程菌株在大规模上有效发挥作用是另一个艰难的步骤。你必须有一个生物铸造厂或试验工厂，以帮助扩大规模，并为工艺工程师、化学工程师、生物工程师、系统工程师提供教育培训机会，他们对美国生物制造的未来成功至关重要。

Palsson从一开始就参与了褪黑激素项目，首先是在诺和诺德基金会生物可持续性中心，现在是马里兰州Conarium Bioworks公司的董事会成员，该公司从丹麦技术大学获得了相关知识产权的许可。褪黑激素作为助眠剂而闻名，也越来越多地用于化妆品、农业和保健产品。

“据我们所知，我们的褪黑激素是首批用将通过生物制造完全生产的化合物取代合成化合物的主流消费品之一，”Conarium Bioworks首席执行官Steen Nissen说，该公司已从丹麦技术大学获得该制造工艺的知识产权许可。

目前通过生物制造生产的绝大多数商业规模材料都是集成到传统制造工艺中的中间产品。Genomatica是这种生物制造的早期先驱之一，它现在是各种化学原料生物制造领域的世界领导者。这家位于圣地亚哥的公司由加州大学圣地亚哥分校生物工程校友Christophe Schilling以及他的博士生导师Palsson共同创立。在加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院，帕尔森担任Y.C. Fung生物工程捐赠。