研究人员确定T细胞耗尽的关键来源

CAR T细胞疗法专为攻击癌细胞而定制，为人类癌症的治疗开辟了一个新的时代，特别是在血液系统恶性肿瘤中。然而，它们经常表现出一种从人体自身免疫系统细胞继承而来的令人沮丧的特征：一种被称为“疲惫”的抗癌热情的急剧丧失。疲惫不仅见于抗癌T细胞，而且在病毒感染中也很常见，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎/丙型肝炎病毒(HBV、HCV)和COVID-19(SARS-CoV-2)。

陷入无精打采已经降低了CAR-T细胞疗法在一些患者中的有效性，并促使科学家试图找到其来源。在一项新的研究中，丹娜—法伯癌症研究所和纽约大学格罗斯曼医学院的科学家展示了我们细胞核中一组特殊的蛋白质，称为mSWI/SNF(或BAF)复合物，在激活T细胞攻击癌症和引发衰竭方面起着主导作用。

今天在线发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的这一发现表明，通过基因切割技术(如CRISPR)或靶向药物靶向某些复合物，可以减少衰竭，并使CAR-T细胞(以及通常所有抗肿瘤的T细胞)具有对抗癌症的持久力。

“CAR-T细胞和其他由活细胞制成的疗法在治疗癌症和一系列其他疾病方面具有巨大的潜力，”该研究的资深作者，Dana-Farber和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的Cigall Kadoch博士说。“然而，为了达到这种潜力，该领域一直在努力解决疲惫的问题。我们在这项研究中的发现表明了解决这个问题的新的，临床上可行的方法。

CAR(嵌合抗原受体)T细胞是通过收集数千个患者的免疫系统T细胞并为其配备帮助它们锁定和破坏癌细胞的基因而制成的。在修改后的细胞繁殖到数百万个细胞后，它们被注射回患者体内，在那里它们攻击癌细胞。

“问题在于，大多数工程化的T细胞，如CAR-T细胞，都会退出，”Kadoch说。“它们被激活，就像我们体内的正常T细胞遇到感染或患病细胞时一样，但它们很快就会停止增殖并且无法继续攻击。我们和其他小组想知道为什么：T细胞衰竭的决定因素是什么?”

多年来的研究表明，衰竭(以及激活和获得类似记忆的特征)不是由单个基因或几个基因控制的，而是由许多基因的协调控制，这些基因共同为细胞产生耗尽“程序”。

Kadoch和她的同事几年前开始关注mSWI / SNF复合物，作为这些项目的潜在监管机构。这些复合物是Kadoch实验室的重点，是大型分子机器，它们像一行文本上的光标一样沿着基因组滑动。在它们停止的地方，它们可以打开DNA链，打开该区域的基因，以及它们从DNA关闭和关闭这些基因的结果中消失的地方。

这种复合体有资格作为可能控制耗尽程序的主开关。Kadoch和她的团队决定在整个T细胞激活和衰竭过程中跟踪它们的模式：确定它们在战备T细胞基因组中的位置，以及随着疲惫的到来，这些位置如何变化。

“我们在小鼠和人类环境中对这些复合物在T细胞中的占据率进行了有史以来最全面的分析，”Kadoch评论道。“我们发现它们以特定于州的方式四处移动，这就提出了它们为什么移动的问题;他们怎么知道每个州该去哪里?

事实证明，对它们位置的最大影响是某些转录因子，即对激活高度特异性基因集至关重要的蛋白质。这些因子引导mSWI/SNF复合物，并将它们引导到基因组上的精确位点。

“在T细胞激活和衰竭的每个阶段，不同的转录因子群似乎将这些复合物引导到DNA上的特定位置，”Kadoch说。

随着这项分析工作的进行，共同资深作者Iannis Aifantis博士和他在纽约大学格罗斯曼医学院的同事正在系统地关闭T细胞中的基因，看看哪些基因在沉默时减慢或停止了衰竭的过程。“我们发现，我们屏幕上所有热门的基因 - 其抑制对疲惫影响最大的基因 - 编码了Cigall实验室核心的mSWI / SNF复合物，”Aifantis说。

“我们的实验室随后一起进行了一系列详细的联合实验，表明如果你扼杀编码这些复合物各种成分的基因，T细胞不仅不会耗尽，而且它们比以前增殖得更多。

这两个实验室通过采用一组新开发的靶向mSWI / SNF复合物的小分子抑制剂和降解剂来跟进这些发现。他们发现，为了响应这些抑制剂，促进细胞衰竭的基因变得不那么活跃，而那些刺激激活的基因变得更加活跃。“我们基本上用这些抑制剂逆转了耗尽程序，”她说，“产生的细胞类似于更像记忆和激活的T细胞特征。

鉴于第一批特异性抑制mSWI/SNF复合物催化活性的化合物目前正在癌症的1期临床试验中进行测试，这些发现特别及时。黑色素瘤，急性骨髓性白血病和其他环境的动物模型实验暗示了这种化合物的前景。除了T细胞的有利变化外，当这些小组用暴露于mSWI / SNF抑制剂的CAR-T细胞治疗动物时，肿瘤生长减少。

“我们的实验室对许多方面的这些发现感到兴奋 - 从确定人类生物学中mSWI / SNF功能的广泛库的另一个重要例子，到有机会靶向这些功能以改善治疗癌症和其他疾病的免疫治疗方法，”Kadoch说。“我们在这个领域还有很多工作要做，但这项工作提供了一个重要的新基础。