免疫系统的信号分子应该只在必要时触发反应。为了防止危及生命的扩散到身体的其他部位，结缔组织可以像海绵一样吸收这些分子。由Thomas Blankenstein领导的研究小组在Nature Immunology中介绍了这种机制。

当免疫系统的T细胞进行交流时，它们是在细胞因子的帮助下进行的。细胞因子家族的一个重要成员是干扰素-γ - 一种激活身体防御的蛋白质，特别是在对抗病毒和细菌方面。

在进化过程中，人体已经开发出各种策略来防止免疫反应超过其标记。另一个重要的机制是由柏林马克斯德尔布吕克中心分子免疫学和基因治疗实验室负责人Thomas Blankenstein教授领导的德法研究小组发现的。

这一切都只取决于四种氨基酸

在发表在《自然免疫学》杂志上的一篇论文中，科学家们解释了干扰素-γ如何使用四种氨基酸与结缔组织的细胞外基质结合，结缔组织的细胞外基质在单个细胞之间形成网，从而介导细胞间接触。该研究的第一作者Josephine Kemna博士解释说，这种结合可以防止细胞因子扩散到整个身体并引发危险的免疫反应。

她说，当缺乏结合所需的氨基酸时，结果是身体防御能力的严重受损。凯姆纳从 2017 年到 2022 年是布兰肯斯坦团队的成员。去年，她搬到了柏林生物技术公司T-knife Therapeutics，这是布兰肯斯坦实验室的衍生公司。Kemna通过这项最新研究完成了她的博士学位，柏林夏里特医学院也在其中发挥了关键作用。这项研究得到了威廉·桑德基金会的资助。

这项研究的起点是Blankenstein和他的团队几年前的观察：“我们注意到细胞因子干扰素-γ的分子结构因物种而异，”Thomas Kammertöns博士解释说，该团队的另一名成员也在Charité免疫学研究所工作。

他与布兰肯斯坦一起指导了凯姆纳的博士论文，并被列为最后作者。“然而，在我们研究的所有450个物种中，一个由四个氨基酸组成的短序列，即KRKR基序，在脊椎动物的整个进化过程中(即超过50.<>亿年)几乎没有变化。”基于这一发现，研究小组推断KRKR基序必须在细胞因子的功能中发挥重要作用，并决定测试这一假设。

血液中迅速变毒

研究人员开始使用Kammertöns开发的小鼠模型，该模型使他们能够调节产生的干扰素-γ浓度。“我们已经能够从这个模型中确定干扰素 - γ很快变得有毒，并且血液中具有高浓度这种信号分子的动物在几天内生病，”Kammertöns解释说。

生化分析还表明，一旦蛋白质通过带有四个带正电荷的氨基酸的T细胞分泌，它就会与带负电荷的细胞外基质结合 - 即分子硫酸乙酰肝素。

“这确保了干扰素-γ在局部保留，并防止它扩散到全身，”Kammertöns说。然而，鉴于硫酸乙酰肝素的结构因组织，细胞类型甚至细胞状态而异，结缔组织结合干扰素 - γ的能力也可能有所不同，格勒诺布尔 - 阿尔卑斯大学的Hugues Lortat-Jacob教授补充说，他也参与了这项研究。

下一步，该小组求助于Max Delbrück中心基因组编辑与疾病模型实验室负责人Ralf Kühn博士，以帮助开发一种产生没有KRKR基序的干扰素分子的模型。为此，Kühn和他的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术从小鼠的细胞因子中去除了四种氨基酸。

“长期以来，科学家们一直认为信号分子依赖于这个结合位点来发挥作用，”Kammertöns说。“所以我们首先必须证明事实并非如此。研究小组确实能够证明，即使没有KRKR基序，干扰素-γ仍然附着在细胞表面的受体上，并在免疫反应中发挥其通常的作用。

强大的防御机制

通常，免疫系统会对抗病毒感染并最终消除它。然而，对于干扰素γ中缺乏四种氨基酸的小鼠来说，情况并非如此。“动物的免疫系统仍然能够调节病毒的免疫反应，这些病毒只会引起非常短暂的炎症反应，”Kammertöns报告说，在这些情况下，血液中干扰素 - γ的数量最初确实增加，但随后很快再次下降。

“然而，当小鼠感染LCM病毒时，LCM病毒会导致一种称为淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的流感样疾病，并使免疫系统长时间忙碌，基因编辑的小鼠由于血液中高浓度的干扰素 - γ而迅速生病。

“在我看来，从我们的研究中可以清楚地看出，我们的免疫系统已经开发出了非常有效的机制来控制自己的防御能力，”第一作者Kemna说。她说，如果这些机制不能正常工作，免疫系统最终会因为某些分子的毒性作用而损害自己的生物体，因为它们继续传播。

“我们发现的机制表明，进化确保了有毒分子通常只在需要的地方起作用 - 也就是说，T细胞识别病毒感染的细胞。

防止致命感染

“这项研究对于免疫学和我们对人体许多炎症性疾病的理解至关重要，”Kammertöns说。他还解释说，细胞外基质在男性和女性中具有不同的结构，因此新发现的机制可以解释为什么一些传染病和自身免疫性疾病在男性和女性中的进展如此不同。

“如果没有与我们的法国同事Hugues Lortat-Jacob的出色合作，我们永远不会做出这些新发现，他已经研究细胞外基质30多年，是该领域的世界领先专家之一，”Kammertöns补充道。

Kammertöns现在正与他的小组负责人Blankenstein和弗莱堡大学医学中心的科学家一起计划下一阶段的研究。他们将一起在新模型上测试他们的最新发现。“我们希望与所谓的野人合作 - 已经经历了几次感染的小鼠，因此其免疫系统引发的反应与人类更相似，”Kammertöns说。

“在其进化过程中，免疫系统在对抗病原体的军备竞赛中开发了越来越强大的武器，”布兰肯斯坦总结道。“我们的工作发现了一种新的机制，可以在不降低免疫反应效率的情况下平衡这种武器库 - 干扰素 - γ中的四种氨基酸可以防止传染病导致更多死亡。

因此，更好地了解干扰素-γ和细胞外基质之间相互作用的确切细节是有意义的。