到目前为止，使用模型来研究将循环系统与神经系统分开的屏障已被证明是有限的或极其复杂的。苏黎世联邦理工学院的研究人员开发了一种更现实的模型，也可用于更好地探索脑肿瘤的新疗法。

马里奥·摩德纳(Mario Modena)是苏黎世联邦理工学院生物工程实验室的博士后。如果他要向一个11岁的孩子解释他对血脑屏障的研究——保护我们的中枢神经系统免受血液中有害物质侵害的墙——他会说，“这堵墙很重要，因为它阻止了坏人进入大脑。他说，如果大脑受损或生病，墙上可能会出现洞。有时，这些孔实际上很有用，例如，为大脑提供急需的药物。“所以我们试图理解的是如何维护这堵墙，突破它并再次修复它。

从医学角度来看，这堵墙也很重要，因为中枢神经系统的许多疾病都与血脑屏障的损伤有关。为了发现这种屏障是如何工作的，科学家们经常在活体动物身上进行实验。除了这种实验相对昂贵之外，动物细胞可能只能提供人体正在发生的事情的一部分。此外，还有一些批评者质疑动物试验的基本有效性。另一种方法是在实验室培养的人类细胞上进行实验。

细胞间通信在很大程度上被忽视

许多体外模型的问题在于，它们使用血管壁细胞(内皮细胞)以相对简化的方式重建血脑屏障。这种方法无法代表人体系统的复杂结构，并且忽略了例如各种细胞类型之间的通信。此外，其中许多模型是静态的。换句话说，细胞漂浮在不移动的悬浮液中，这意味着不考虑细胞在体内暴露的流体流动或剪切应力。

也有动态体外模型可以模拟体内的流动条件，但这里的问题是它们所需的泵使实验设置相当复杂。除了所有这些挑战之外，还有测量问题：几乎不可能实时拍摄血脑屏障结构变化的高分辨率图像，同时测量屏障的电阻，这两者都反映了屏障的紧凑性和密封性。

一石杀几鸟

如果这些挑战中的每一个都是一只鸟，那么摩德纳的平台将是杀死它们所有人的众所周知的石头。在Andreas Hierlemann的领导下，Modena和他的同事花了三年半的时间开发开放微流体3D血脑屏障模型。

为了重建屏障，研究小组将那些自然构成血脑屏障的细胞类型 - 微血管内皮细胞，人类星形胶质细胞和人类周细胞 - 并将它们组合在一个平台上。“这种策略使我们能够几乎完全复制人体中发现的3D细胞结构，”Modena说。“但真正特别的是，我们可以测量屏障的渗透性，同时通过高分辨率延时显微镜将形态变化映射到屏障。

为了促进这种双重作用，研究人员将完全透明的电极沉积在屏障两侧的玻璃盖玻片上，以测量其渗透性，这反映在细胞屏障上的电阻上。与其他类型的电极相比，透明电极具有决定性的优势，包括可能干扰光学检测和高分辨率显微镜的金属薄膜或电线结构。

“在不增加复杂性的情况下”

为了模仿流体在体内流动的方式，研究人员在一种跷跷板上实现了两端都有储液器的微流体平台。然后重力触发了流动，这反过来又在细胞上产生了剪切力。Hierlemann 解释了这种设置的好处：“由于我们不使用任何泵，我们可以同时试验多个模型系统，例如在培养箱中，而不会增加设置的复杂性。

在最近发表在《先进科学》杂志上的一项研究中，研究人员提出并测试了他们新的体外血脑屏障模型。他们使屏障受到氧 - 葡萄糖剥夺，就像有人中风时发生的那样。“这些实验使我们能够触发屏障的快速变化并展示平台的潜力，”摩德纳说。

通过这项研究，Modena和他的同事们能够做的不仅仅是证明他们的新平台适合进行测量。他们还发现，即使在发生形态变化使其更具渗透性之前，屏障的电阻也会降低。“这一发现可能与未来的研究相关，”摩德纳说。

研究小组还观察到，在使用静态体外模型的控制实验中，屏障比新的动态设置更具渗透性。“很明显，由重力驱动的流动产生的剪切力促进了更密集的阻挡层的形成，这证实了流动对于代表性体外模型的重要性，”Modena说。

Modena和Hierlemann认为，他们的模型将更容易检测哪些分子稳定屏障，以及发现适合穿过屏障的化合物和方法，这对于治疗脑肿瘤很有用。但Hierlemann指出，该模型也可能改变未来体外研究的进程。“我们平台的优势在于它很容易适应其他内皮细胞模型，其中屏障密封性测量和高分辨率显微镜的结合可以为新的研究铺平道路。

业界对新模式表现出兴趣。一家制药公司已经与研究人员取得了联系。