肥胖会导致许多健康问题，并使几种慢性疾病恶化，包括2型糖尿病和心血管疾病。然而，一些肥胖的人比其他人更容易出现并发症。长期以来，科学家们一直在寻找与肥胖相关的基因，这些基因使人们容易患上这种情况，但放大数百条线索来识别可能增加风险的基因一直很困难。

在 16 年 2023 月 <> 日发表在《自然遗传学》上的一项题为“人类性二态脂肪分布的遗传学”的新研究中，芝加哥大学的研究人员描述了与较高的腰臀比(腹部脂肪的衡量标准)相关的遗传变异的影响，这是人类脂肪细胞形成所必需的。

这种变异还与女性(但男性)的胆固醇和甘油三酯血液水平较高有关，并且由于雌性小鼠(而不是雄性)的饮食而导致过多的脂肪堆积，这表明相似的基因可能导致不同的脂肪分布模式和肥胖相关的疾病风险女性。

“我们认为肥胖是主要疾病或发病率的来源，但肥胖实际上所做的是它有利于心血管和代谢疾病的出现，如糖尿病，心脏病发作和高血压，”芝加哥大学人类遗传学教授，该研究的资深作者Marcelo Nobrega博士说。“这些都是相关的，但令人困惑的是，并非所有肥胖的人都会出现这些并发症。

为什么脂肪分布很重要

脂肪在身体上的分布似乎在疾病的发展中起着重要作用。更多的脂肪沉积在腹部和重要器官周围与胰岛素抵抗和炎症增加有关，并预测心血管疾病、肾衰竭和中风的风险更高.腹部脂肪的量通常由腰臀比来衡量，腰臀比将一个人的腰围测量除以臀部测量。男性的比率为99.90或更低，女性的比率为<>.<>或更低被认为是健康的。

在这项新研究中，Nobrega的团队进行了几项转录组关联研究(TWAS)，比较了数百人的基因组，以确定与肥胖和更高的腰臀比相关的基因。该比率是所谓的性别二态性特征，这意味着它在男性和女性中的表现不同。男人和女人天生比例不同，一般男人身体的轮廓和女人是不一样的。

遗传分析发现了91个基因，这些基因主要有助于调节女性的脂肪分布。与这些基因相关的大多数遗传变异不会改变编码蛋白质的基因序列 - 相反，它们发生在非编码区域，这些区域被认为控制基因表达的位置和数量。

有趣的是，这些变异中的大多数都属于一类称为Alu重复或逆转录转座子的DNA元件，它们是古代病毒感染的残余物，这些病毒感染被整合到人类基因组中，今天保持着数十万个拷贝，几乎占非编码人类基因组的一半。

“我们曾经认为其中大部分是过去我们的基因组和病毒之间发生的战斗的考古遗址。但多年来，人们开始意识到，许多来自病毒的DNA序列实际上已经在人类基因组中发挥作用，“Nobrega说。

代谢健康的跳跃基因

这些所谓的“跳跃基因”可能在人类中连接了脂肪分布模式，对女性的代谢健康有影响。研究人员接下来专注于一种名为SNX10的基因，该基因与女性的腰臀比最密切相关，但与男性无关。他们发现SNX10控制脂肪细胞或脂肪细胞积累脂质和脂肪沉积物的能力。在小鼠模型中，当研究人员敲除脂肪细胞中的SNX10时，雌性小鼠在喂食高脂肪饮食时不会变得肥胖，而雄性则肥胖。

该团队还搜索了英国生物银行，这是一个包含超过700万个基因组的GWAS数据库，发现SNX000不仅与女性腰臀比较高有关，而且还与胆固醇和甘油三酯水平较高有关，这些胆固醇和甘油三酯通常与心血管疾病有关。

“我们现在已经确定了在数百个参与脂肪堆积或肥胖的基因中，可能更有可能引起疾病并发症，有趣的是，它主要在女性中这样做，”Nobrega说。“这就是我们的目标。”

Nobrega说，下一步是深入研究SNX10和其他类似基因的生物学，以了解它如何对新陈代谢产生这些影响，也许有一天会使其成为治疗的目标。

“我们有太多与疾病相关的基因，其中一个挑战是筛选这些基因并找到最有可能成为可靠目标的基因，”他说。“现在，我们认为导致我们发现SNX10的道路是识别其他可能适合治疗开发的基因的好方法。