超过 2,500 个基因在小鼠肺泡 II 型细胞 (AT2s) 中的表达表现出显着的性别差异，这对于保持肺功能很重要，这可能解释了肺部疾病的患病率和严重程度的性别偏见。特别是，研究人员在 1 月 12 日的《干细胞报告》杂志上报告说，肺泡 2 型 (AT2s) 细胞中有大量 X 连锁基因逃脱了转录沉默。

“我们的研究首次比较了男性和女性 AT2 细胞的基因表达，我们的研究结果表明，病毒引起的损伤后肺部修复可能存在性别差异，”该研究的副教授、共同资深作者 Montserrat Anguera 说。宾夕法尼亚大学。

许多肺部疾病存在性别差异，但其机制基础仍不清楚。“我们在大流行开始时就开始了这个项目，因为我们对 COVID-19 疾病的性别偏见感到好奇，其中更多的老年男性发病率增加，并且想知道 X 染色体失活 (XCI) 是否会导致这种性别偏见”安格拉说。

“我们意识到 SARS-CoV2 病毒首先遇到肺部的 AT2 细胞，病毒通过位于 X 染色体上的血管紧张素转换酶 2 (Ace2) 受体进入细胞。”

XCI 是一种过程，通过该过程，X 染色体的一个拷贝在雌性哺乳动物中失活。无活性的 X 染色体通过被包装成一种称为异染色质的转录无活性结构而被沉默。XCI 阻止雌性哺乳动物拥有两倍于雄性的 X 染色体基因产物，而雄性只拥有 X 染色体的一个拷贝。

在这项新研究中，Anguera 和共同资深作者、宾夕法尼亚大学助理教授 Andrew Vaughan 使用男性和女性 AT2 研究了 XCI 维持和性别特异性基因表达谱。结果表明，小鼠 AT2 中大约 68% 的表达 X 连锁基因逃避了 XCI。这些基因包括 Ace2，它是 SARS-CoV-2 进入细胞的入口点，但也参与肺修复。

男性和女性 AT2 之间存在全基因组表达差异，可能导致多种环境下肺损伤和修复的性别差异。总而言之，研究结果表明，AT2 细胞具有迄今为止报告的小鼠细胞中最高水平的 XCI 逃逸，并支持重新关注 AT2 作为肺部疾病性别偏见差异的潜在因素。

此外，结果表明，AT2细胞与免疫细胞类似，并不严格遵循XCI的经典规则。“我们惊讶地发现，女性 AT2 细胞缺乏典型的表观遗传修饰，这些修饰通常由于 XCI 而富集在非活性 X 上。这些包括长链非编码 RNA Xist 和异染色质组蛋白修饰 H3K27me3 和 H2AK119-泛素，”Anguera 说。

“因为女性 AT2 细胞中的非活性 X 具有较少的表观遗传标记，这使得更多的基因表达染色体更宽，包括 Ace2 基因。”

目前，ACE2 是否能逃脱人类 AT2 细胞中的 XCI 仍然是一个悬而未决的问题。作者说这是一种可能的情况，因为与小鼠细胞相比，人类细胞 中的 XCI 逃逸基因数量要多得多。

展望未来，作者计划研究SARS-CoV2 感染如何影响AT2细胞中无活性 X 的表达。他们还将继续研究 X 染色体的表达如何在不表现出常规 XCI 维护的其他细胞类型中受到调节。“我们的研究结果为未来研究 X 染色体内的遗传和表观遗传基础的研究打开了大门，这些基础是对吸入病毒的免疫反应的性别差异，”Anguera 说。