发现T细胞在阿尔茨海默氏症及相关疾病中的作用

近二十种针对免疫系统的实验性疗法正在对阿尔茨海默病进行临床试验，这反映了人们越来越认识到免疫过程在驱动导致混乱，记忆丧失和其他衰弱症状的脑损伤中起着关键作用。

许多正在开发的以免疫为重点的阿尔茨海默氏症药物都是针对小胶质细胞的，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，如果在错误的时间或以错误的方式激活，它们可能会伤害脑组织。圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员的一项新研究表明，小胶质细胞与另一种免疫细胞 - T细胞 - 合作导致神经变性。

研究人员研究了由于tau蛋白而在大脑中出现阿尔茨海默氏症样损伤的小鼠，发现小胶质细胞将强大的细胞杀伤性T细胞吸引到大脑中，并且大多数神经变性可以通过阻止T细胞进入或激活来避免。8月<>日发表在《自然》杂志上的研究结果表明，靶向T细胞是预防神经变性和治疗阿尔茨海默病和涉及tau的相关疾病的另一种途径，统称为tau病。

“这真的可以改变我们对开发阿尔茨海默病和相关疾病治疗方法的思考方式，”资深作者David M. Holtzman医学博士，Barbara Burton和Reuben M. Morriss III神经病学杰出教授说。

“在这项研究之前，我们知道阿尔茨海默病和其他tau病患者的大脑中的T细胞增加，但我们不确定它们是否会导致神经变性。这些发现开辟了令人兴奋的新治疗方法。一些广泛使用的药物靶向T细胞。

“例如，芬戈洛胺通常用于治疗多发性硬化症，这是一种大脑和脊髓的自身免疫性疾病。如果一些作用于T细胞的药物在动物模型中具有保护作用，那么这些药物可能会被转移到阿尔茨海默病和其他tau病的临床试验中。

阿尔茨海默氏症分两个主要阶段发展。首先，蛋白β淀粉样蛋白的斑块开始形成。斑块可以积聚数十年，对大脑健康没有明显影响。但最终，tau也开始聚集，标志着第二阶段的开始。从那里开始，疾病迅速恶化：大脑萎缩，神经细胞死亡，神经变性扩散，人们开始难以思考和记忆。

小胶质细胞及其在阿尔茨海默氏症中的作用已经得到了深入研究。随着淀粉样蛋白斑块的积聚，细胞变得活化和功能失调，一旦tau开始聚集，更是如此。小胶质细胞功能障碍加重神经变性并加速疾病进程。

第一作者Xiaoying Chen博士是神经病学讲师，他想知道其他研究较少的免疫细胞在神经变性中的作用。她分析了小鼠大脑中的免疫细胞，这些免疫细胞经过基因工程改造，以模仿人类阿尔茨海默病的不同方面，寻找在疾病过程中发生的免疫细胞群的变化。

反映人类疾病的早期阶段，两种小鼠品系建立了广泛的淀粉样蛋白沉积物，但不会发生脑萎缩。第三种菌株，代表后期，在9个半月大时出现tau缠结，脑萎缩，神经变性和行为缺陷。第四种小鼠品系不会出现淀粉样斑块、tau缠结或认知障碍;它被研究以进行比较。

与Chen和Holtzman一起，研究小组包括病理学和免疫学校友捐赠教授Maxim N. Artyomov博士和神经病学副教授Jason D. Ulrich博士等。

研究人员在tau小鼠的大脑中发现T细胞比淀粉样蛋白或对照小鼠的大脑多得多。值得注意的是，T细胞在大脑中退化最多、小胶质细胞浓度最高的部分最丰富。T细胞在死于阿尔茨海默病的人大脑中的tau聚集和神经变性部位同样丰富。

其他小鼠研究表明，这两种免疫细胞协同工作，形成一种为神经元损伤做好准备的炎症环境。小胶质细胞释放分子化合物，将T细胞从血液中吸引到大脑中并激活它们;T细胞释放化合物，将小胶质细胞推向更促炎的模式。

消除小胶质细胞或T细胞打破了两者之间的毒性连接，并大大减少了对大脑的损害。例如，当tau小鼠被给予抗体以消耗其T细胞时，它们的大脑中的炎症性小胶质细胞较少，神经变性和萎缩较少，并且执行诸如筑巢和记住最近的事情等任务的能力得到提高。

“让我非常兴奋的是，如果你阻止T细胞进入大脑，它会阻止大部分神经变性，”Holtzman说。“科学家们已经投入了很多精力来寻找通过影响tau或小胶质细胞来预防神经变性的疗法。作为一个社区，我们还没有研究我们可以对T细胞做些什么来预防神经变性。这突出了一个需要更好地理解和治疗探索的新领域。