俄亥俄州立大学综合癌症中心(Arthur G. James Cancer Hospital)和理查德·J·索洛夫研究所(Richard J. Solove)的研究人员进行的一项新研究提出了一种重新激活在对抗癌症或慢性病毒感染时已经耗尽的关键杀伤性免疫细胞的方法。

称为CD8 T细胞的免疫细胞在免疫系统从体内消除癌细胞和病毒感染细胞的努力中至关重要。这些细胞也是称为免疫检查点阻断和CAR-T细胞疗法的免疫疗法的关键参与者。

对于这项动物和细胞研究，研究人员首先开发了一种新的模型系统来研究人类CD8 T细胞功能障碍以及功能障碍是否可以逆转。

该研究表明，通过转化生长因子β1(TGFβ1)的慢性信号传导加速了杀伤细胞的功能丧失。它还表明，在阻断TGFβ1的同时提高称为骨形态发生蛋白4(BMP4)的细胞因子的活性可以保持慢性刺激的人CD8 T细胞的功能。这也改善了动物模型中对肿瘤和慢性病毒感染的反应。

研究人员在《自然免疫学》杂志上报告了他们的发现。

“当杀伤性T细胞变得严重功能障碍时，它们无法有效地清除体内的癌症或病毒感染，并且它们对免疫疗法反应不佳，”微生物感染和免疫系助理教授Hazem Ghoneim说。

“我们发现重新平衡TGFβ1和BMP信号可以释放这些功能失调的T细胞，并增强它们对基于T细胞的免疫疗法和其他免疫检查点疗法的反应，”Ghoneim说，他也是OSUCCC - 詹姆斯癌症生物学研究计划的成员。

“这种新策略可能会提高这些疗法的有效性，并有助于更有效地清除慢性感染或肿瘤，”他补充说。

Ghoneim和他的同事推断，肿瘤微环境中的线索可能触发了T细胞向导致功能障碍的途径的转变。他们还推断，识别这种转变所涉及的关键信号将揭示可以提高T细胞免疫疗法有效性的新靶点。

在肿瘤微环境中持续暴露于癌细胞抗原会导致杀伤性T细胞表现出轻度倦怠的迹象并变得轻度功能障碍。研究人员发现，这些轻度功能失调的T细胞通过长期暴露于TGFβ1而被驱动到严重功能障碍的状态，即使在细胞休息后也能保持稳定。

他们还发现细胞因子BMP4限制了消耗并改善了慢性刺激的CD8 T细胞的存活率。

然后，研究人员使用动物模型表明，调整TGFβ1和BMP信号传导的平衡可以：

维持人CD8 T细胞的肿瘤杀伤能力;

增强疲惫的T细胞对免疫检查点阻断疗法的反应;和

控制终生慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染。

“我们的发现，”Ghoneim说，“表明肿瘤微环境中TGF β和骨形态发生蛋白的相对水平强烈影响慢性刺激的CD8 T细胞的功能，揭示了一种潜在的新策略，在免疫检查点阻断治疗期间表观遗传地重新编程功能失调的T细胞。