新研究发现脑细胞在自噬功能障碍中缺乏能量

新的研究表明，当自然细胞清洁过程由于烟酸相关辅酶水平下降而导致功能障碍并使细胞缺乏能量时，脑细胞中的神经变性可能会发生。

脑细胞死于自噬功能障碍，自噬是细胞摆脱细胞废物并为其生存产生能量的过程。在《细胞报告》上发表的新研究中，研究人员发现，由自噬丧失引起的代谢衰竭对称为神经元的脑细胞有害。当自噬停止工作时，一种叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的辅酶水平下降，导致细胞无法获得足够的能量来维持正常功能和存活。

由伯明翰大学的Sovan Sarkar博士及其博士生孙聪欣和Elena Seranova博士领导的研究人员，并与怀特黑德生物医学研究所的Rudolf Jaenisch教授合作，开发了一种人类胚胎干细胞(hESC)模型，该模型删除了参与自噬的关键基因。

他们从这些hESC中产生神经元，以了解自噬丧失如何杀死脑细胞。在自噬缺陷神经元中，NAD的耗竭被鉴定为介导细胞死亡。研究人员发现，在自噬丧失后，NAD被天然存在的酶(如Sirtuins和PARPs)的过度激活所消耗。

对大脑健康至关重要的是，NAD水平下降会导致线粒体发生不良的电变化，导致它们无法有效运作，细胞无法代谢能量以继续维持体内平衡。

研究人员说，这种神经毒性途径的发现为对抗神经退行性疾病的方法提供了新的线索，表明提高NAD水平的化合物可以改善自噬丧失的神经元的存活率。

伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的伯明翰研究员，该论文的主要资深作者Sovan Sarkar博士说：“我们已经通过使用hESC衍生的自噬缺陷神经元模型，展示了当自噬停止正常工作时脑细胞如何死亡的新机制。自噬是所有细胞的关键过程，特别是在神经元中，并且确定自噬功能障碍时NAD水平正在耗尽是思考管理老年人和高危人群大脑健康下降的方法的非常重要的一步。

“NAD可以通过使用靶向治疗来增强，例如补充NAD前体，如烟酰胺(NAM)，烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核苷(NR)，以及通过摄入维生素B3也称为烟酸。

“我们的研究还确定了减缓PARP和Sirtuin家族中NAD进食酶的药物的潜力，所有这些都可以支持健康衰老并降低神经变性的风险。

结果表明，在自噬所起的众多作用中，帮助维持支持细胞代谢的NAD水平是避免神经变性的重要过程。它还为神经退行性疾病的未来治疗提供了新的潜在靶点，通过靶向消耗NAD的酶(SIRT1和2以及PARP1和2)和补充NAD前体。

纽卡斯尔大学副教授、该论文的高级合著者Viktor Korolchuk博士说：“随着年龄的增长，我们的细胞和组织中的自噬和NAD水平都会下降，从而导致与年龄有关的疾病。我们的研究有助于解释这些过程是如何相互关联的：自噬的丧失也会导致NAD的消耗。

“我们最近的论文在酵母和小鼠细胞中证明了这一点，目前在人类细胞中的研究明确表明，自噬和NAD之间的这种密切联系可以引发人类神经元的死亡。这一发现大大增加了我们对衰老和年龄相关神经变性的理解，并为探索开辟了新的途径。