更年期提前或较晚开始可能会增加患阿尔茨海默病的风险

女性比男性更容易患阿尔茨海默病(AD)，女性占AD患者人口的三分之二。由麻省布里格姆将军研究人员领导的一项新研究揭示了阿尔茨海默病的风险与更年期年龄与激素治疗(HT)使用之间的关系。发表在JAMA Neurology上的结果表明，绝经期早期可能是AD痴呆的危险因素，但在绝经期发病年龄左右服用激素疗法的女性并没有表现出增加的风险。

“HT是改善严重更年期症状的最可靠方法，但在过去的几十年中，人们对HT如何影响大脑缺乏明确性，”马萨诸塞州总医院(MGH)神经病学系的通讯作者Rachel Buckley博士说，他是Mass General Brigham医疗保健系统的创始成员。

“我们发现，最高水平的tau，一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质，仅在激素治疗使用者中观察到，他们报告绝经期发病年龄和开始激素治疗之间的长时间延迟。tau沉积可能是晚期激素治疗干预与阿尔茨海默病痴呆之间关联的基础的想法是一个巨大的发现，这是以前从未见过的。

过早绝经，定义为在 40 岁之前自发发生或由于 45 岁之前手术干预而发生的绝经，与 AD 痴呆 风险增加有关。激素疗法改善了许多与更年期有关的严重症状，并被假设也可以预防认知障碍。

然而，二十年前，开创性的女性健康倡议(WHI)研究发现，在65岁及以上的女性中，与安慰剂相比，使用HT与痴呆发病率高出近两倍有关，这可能是由于在绝经后多年开始HT。为了更好地理解这些发现，Buckley及其同事使用正电子发射断层扫描(PET)神经成像来研究参与AD痴呆的两种蛋白质，β淀粉样蛋白和tau蛋白的存在如何与绝经年龄和HT使用有关。

虽然以前的研究检查了更年期妇女认知能力下降的症状，但很少有研究分析这些变化背后的生物学因素，这些因素可能在确定阿尔茨海默病的风险方面发挥作用。

“当涉及到激素治疗时，时间就是一切，”共同作者JoAnn Manson，医学博士，公共卫生硕士，博士说，他是WHI的首席研究员之一，也是布莱根妇女医院预防医学部主任，麻省总布里格姆医疗保健系统的创始成员。“我们之前从WHI的发现表明，在绝经早期开始HT，而不是晚期开始，为心脏病，认知功能和全因死亡率提供更好的结果 - 这项研究表明tau沉积也是如此。

研究人员使用了威斯康星州阿尔茨海默氏症预防登记处(WRAP)的数据，这是为数不多的关于AD痴呆的纵向研究之一，其中包括有关更年期和激素疗法使用以及PET神经成像的详细信息。他们分析了292名认知未受损成年人的PET扫描，以确定大脑七个区域的淀粉样蛋白和tau蛋白水平。已知在这些大脑区域中，与男性相比，Tau在女性中的含量更高，是研究的主要焦点，因为它的存在可能使人们深入了解AD痴呆的性别特异性方面以及绝经后妇女可能经历的风险，甚至在她们开始表现出认知能力下降的症状之前。

正如预期的那样，与同龄男性相比，女性的tau水平更高，特别是在她们的β淀粉样蛋白也升高的情况下。但研究人员还发现，在更年期较早的女性中，β淀粉样蛋白和tau蛋白水平异常之间的关联要强得多，即使在调整了已知的过早绝经原因(如吸烟和卵巢切除术)之后，甚至是AD痴呆的遗传风险因素。值得注意的是，内嗅和颞下区域的tau水平较高，这些区域靠近大脑的记忆中心，已知参与AD痴呆的进展。

鉴于许多经历过早绝经的女性使用HT，研究人员检查了HT的使用是否与β淀粉样蛋白和tau有关。虽然他们确实证实了这种关联，但他们观察到HT的延迟开始 - 绝经后五年或更长时间 - 推动了这种关系。晚期HT启动组中的许多女性在绝经后近十年开始HT。

展望未来，研究人员将继续通过分析血浆和X染色体中的生物特征(包括性激素)来研究AD痴呆的性别特异性风险因素。他们还继续努力了解tau与男性相比在女性中发挥的独特作用，它对大脑的影响，以及为什么更年期提前和晚期激素疗法开始可能与tau增加有关，即使在认知未受损的女性中也是如此。

“高达10%的女性经历过早或提前绝经，我们的研究结果表明，更年期年龄较早可能是AD痴呆的危险因素，”第一作者MGH神经病学系的Gillian Coughlan博士说。“激素治疗可能对认知产生负面影响，但只有在更年期年龄后几年才开始。这些观察性发现支持临床指南，即国家激素治疗应在绝经开始时进行，但不要在几年后进行。