细菌如何侵入大脑

研究表明，细菌劫持神经和免疫细胞之间的串扰导致脑膜炎。

由哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究详细介绍了一步一步的级联，使细菌突破大脑的保护层 - 脑膜 - 并导致脑部感染或脑膜炎，这是一种高度致命的疾病。

这项在小鼠身上进行并发表在《自然》杂志上的研究表明，细菌利用脑膜中的神经细胞来抑制免疫反应并允许感染扩散到大脑中。

“我们已经在大脑的保护边界上发现了一个神经免疫轴，它被细菌劫持以引起感染 - 一种聪明的操作，可确保细菌存活并导致广泛的疾病，”研究资深作者Isaac Chiu说，他是HMS布拉瓦特尼克研究所免疫学副教授。

该研究确定了导致感染的事件分子链中的两个核心参与者 - 神经细胞释放的化学物质和被化学物质阻断的免疫细胞受体。研究实验表明，阻断任何一个都可以中断级联并阻止细菌入侵。

如果通过进一步的研究进行复制，新发现可能会导致这种难以治疗的疾病急需的治疗方法，这种疾病通常会使那些幸存下来的人遭受严重的神经损伤。

这种治疗将针对细菌深入大脑之前感染的关键早期步骤。

“脑膜是病原体进入大脑之前的最后组织屏障，因此我们必须将治疗工作集中在这种边界组织发生的事情上，”研究第一作者Felipe Pinho-Ribeiro说，他是Chiu实验室的前博士后研究员，现在是圣路易斯华盛顿大学的助理教授。

需要新疗法的顽固性疾病

根据美国疾病控制和预防中心的数据，全球每年发生超过 1 万例细菌性脑膜炎病例。如果不及时治疗，它会杀死十分之七的感染者。治疗可将死亡率降低到十分之三。然而，在幸存下来的人中，五分之一的人经历了严重的后果，包括听力或视力丧失、癫痫发作、慢性头痛和其他神经系统问题。

目前的疗法 - 杀死细菌的抗生素和驯服感染相关炎症的类固醇 - 可能无法抵御疾病的最严重后果，特别是如果由于诊断延迟而延迟开始治疗。

减少炎症的类固醇往往会抑制免疫力，进一步削弱保护并助长感染传播。因此，医生必须取得不稳定的平衡：他们必须用类固醇控制脑损伤炎症，同时确保这些免疫抑制药物不会进一步禁用身体的防御。

缺乏通用的脑膜炎疫苗放大了对新疗法的需求。许多类型的细菌可引起脑膜炎，为所有可能的病原体设计疫苗是不切实际的。

目前的疫苗配方只能预防一些已知会导致脑膜炎的更常见的细菌。仅建议某些被认为具有细菌性脑膜炎高风险的人群接种疫苗。此外，疫苗保护在几年后减弱。

Chiu及其同事长期以来一直着迷于细菌与神经和免疫系统之间的相互作用，以及神经细胞和免疫细胞之间的串扰如何诱发或抵御疾病。

Chiu领导的先前研究表明，神经元和免疫细胞之间的相互作用在某些类型的肺炎和破坏肉体的细菌感染中起作用。

这一次，Chiu和Pinho-Ribeiro将注意力转向了脑膜炎 - 另一种他们怀疑神经和免疫系统之间的关系起作用的情况。

脑膜是三层彼此重叠的膜，包裹大脑和脊髓以保护中枢神经系统免受伤害、损伤和感染。三层中最外层 - 称为硬脑膜 - 包含检测信号的疼痛神经元。

这种信号可能以机械压力的形式出现 - 来自撞击或毒素的钝力，通过血液进入中枢神经系统。

研究人员精确地将这一最外层作为细菌和保护性边界组织之间初始相互作用的部位。

最近的研究表明，硬脑膜还含有丰富的免疫细胞，免疫细胞和神经细胞彼此相邻 - 这一线索引起了Chiu和Pinho-Ribeiro的注意。

“当谈到脑膜炎时，到目前为止，大多数研究都集中在分析大脑反应上，但脑膜的反应 - 感染开始的屏障组织 - 仍然没有得到充分研究，”Ribeiro说。

当细菌入侵时，脑膜到底发生了什么?它们如何与驻留在那里的免疫细胞相互作用?研究人员说，这些问题仍然知之甚少。

细菌如何突破大脑的保护层

在这项特殊的研究中，研究人员专注于两种病原体 - 肺炎链球菌和无乳链球菌，这是人类细菌性脑膜炎的主要原因。

在一系列实验中，研究小组发现，当细菌到达脑膜时，病原体会触发一系列事件，最终导致播散性感染。

首先，研究人员发现细菌释放出一种毒素，激活脑膜中的疼痛神经元。研究人员指出，细菌毒素激活疼痛神经元可以解释严重，剧烈的头痛，这是脑膜炎的标志。

接下来，激活的神经元释放一种称为CGRP的信号化学物质。CGRP附着在称为RAMP1的免疫细胞受体上。RAMP1在称为巨噬细胞的免疫细胞表面特别丰富。

一旦化学物质与受体接触，免疫细胞就会被有效地禁用。在正常情况下，一旦巨噬细胞检测到细菌的存在，它们就会立即采取行动攻击、破坏和吞噬它们。巨噬细胞还会向其他免疫细胞发送求救信号，以提供第二道防线。研究小组的实验表明，当CGRP被释放并附着在巨噬细胞上的RAMP1受体上时，它会阻止这些免疫细胞从其他免疫细胞那里招募帮助。结果，细菌增殖并引起广泛的感染。

为了证实细菌诱导的疼痛神经元激活是禁用大脑防御的关键第一步，研究人员检查了缺乏疼痛神经元的受感染小鼠会发生什么。

没有疼痛神经元的小鼠在感染两种已知会引起脑膜炎的细菌时，脑部感染程度较低。实验显示，这些小鼠的脑膜具有高水平的免疫细胞来对抗细菌。

相比之下，具有完整疼痛神经元的小鼠的脑膜显示出微薄的免疫反应和更少的激活免疫细胞，这表明神经元被细菌劫持以破坏免疫保护。

为了证实CGRP确实是激活信号，研究人员比较了受感染小鼠脑膜组织中CGRP的水平，这些小鼠具有完整的疼痛神经元和缺乏疼痛神经元的小鼠的脑膜组织。

缺乏疼痛神经元的小鼠的脑细胞几乎没有检测到CGRP水平，并且几乎没有细菌存在的迹象。相比之下，具有完整疼痛神经元的受感染小鼠的脑膜细胞显示出CGRP和更多细菌的水平显着升高。

在另一项实验中，研究人员使用一种化学物质来阻断RAMP1受体，阻止它与CGRP通信，CGRP是由激活的疼痛神经元释放的化学物质。RAMP1阻滞剂既可以作为感染前的预防性治疗，也可以作为感染发生后的治疗。

用RAMP1阻断剂预处理的小鼠在脑膜中显示出细菌存在的减少。同样，与未经治疗的动物相比，在感染后数小时以及此后定期接受RAMP1阻断剂的小鼠症状较轻，并且更有能力清除细菌。

通往新疗法的道路

实验表明，阻断CGRP或RAMP1的药物可以让免疫细胞正常工作并增加大脑的边界防御。

阻断CGRP和RAMP1的化合物存在于治疗偏头痛的广泛使用的药物中，偏头痛被认为起源于脑膜顶层硬脑膜。这些化合物能否成为治疗脑膜炎的新药的基础?研究人员认为这是一个值得进一步研究的问题。

未来的一项研究可以检查CGRP和RAMP1阻滞剂是否可以与抗生素联合用于治疗脑膜炎和增强保护。

“我们发现任何可能在疾病升级和传播之前的感染最早阶段影响脑膜炎治疗的东西都可能有助于降低死亡率或最大限度地减少随后的损害，”Pinho-Ribeiro说。

更广泛地说，脑膜中免疫细胞和神经细胞之间的直接物理接触为研究提供了诱人的新途径。

“巨噬细胞和疼痛神经元如此紧密地结合在一起，必须有一个进化原因，”Chiu说。“通过我们的研究，我们已经收集了细菌感染情况下会发生什么，但除此之外，它们在病毒感染期间，肿瘤细胞存在或脑损伤的情况下如何相互作用?这些都是重要而迷人的未来问题。