研究揭示了为什么癌症对激酶阻断药物停止反应并恢复更强

超过70种FDA批准的抗癌药物是激酶抑制剂，其通过阻断激酶(将磷酸基团添加到细胞中分子中的酶)并阻止癌细胞信号传导和生长所需的化学活性起作用。激酶抑制剂可能非常有效，但长期来看，一些患者会出现更难治疗且对原始药物耐药的侵袭复发。

纽约大学研究人员本周发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一项新研究解释了为什么癌症不仅对激酶抑制剂停止反应，而且会变得更强，这一发现可以告知肿瘤学家使用哪些药物作为一线治疗。

耐药性的主要原因 - 当癌症不再对激酶抑制剂有反应时 - 是基因突变的出现，特别是激酶中称为“守门人”残基的区域的突变。守门人深深嵌入激酶中，允许或阻止进入更深的疏水(或防水)口袋。

由于激酶抑制剂通过与该疏水口袋结合而起作用，因此守门人残基的突变会阻止药物的进入，从而降低其疗效。但根据纽约大学的研究人员的说法，守门人突变还做了其他可能更重要的事情：它们使激酶更加活跃。

“当激酶切换到活性状态时，它可能导致细胞分裂等过程，这是癌症的标志，”纽约大学化学系博士生，该研究的第一作者Alida Besch说。“这种增加的活性是为什么我们假设癌症会更强大地回归，但究竟如何增加激酶活性尚不清楚。

在他们的研究中，研究人员专注于成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)，这是一个经常在不同癌症(包括肺癌和血癌)中突变的激酶家族。治疗FGFR相关癌症可能涉及使用与疏水口袋结合的受体酪氨酸激酶抑制剂来阻断受体，这可能有效地治疗癌症，但也会产生耐药的守门人突变。

研究人员使用多管齐下的方法，包括实验(激酶活性测定和核磁共振或核磁共振波谱)和计算机模拟，研究了携带两种不同守门人突变的FGFR激酶，以确定激酶如何通过守门人突变变得更加活跃。

激酶需要从非活性状态转变为活性状态才能发挥作用，先前的研究表明，守门人突变通过加强和稳定所谓的“疏水脊柱”来影响激酶的活性状态，“疏水脊柱”是由连接激酶不同区域的四个残基组成的网络。

但实验和模拟揭示了一个不同的故事：研究人员发现FGFR激酶的守门人突变实际上影响激酶的非活性状态，通过削弱疏水脊柱来破坏其稳定性，从而使激酶转变为活性形式。

“这种区别 - 守门人突变影响激酶的非活性状态并破坏其稳定性 - 很重要，因为我们通常希望受体酪氨酸激酶保持在非活性状态。切换到活性状态通常由激素等外部信号决定，而不是激酶本身，“纽约大学和西蒙斯计算物理化学中心化学教授，该研究的共同资深作者Yingkai Zhang解释说。

“但是，如果守门人突变破坏了激酶的稳定性并将其转变为活性形式，这可以解释为什么一些癌症会变得更强。

这些发现可能会告知临床医生如何选择使用哪种一线癌症治疗，以及药物混合物是否在预防复发方面更有效。

“如果一种治疗针对我们知道最终会突变的激酶，那么最好立即使用仍然与激酶结合的鸡尾酒治疗，即使守门人发生了突变，”纽约大学化学教授Nate Traaseth说。

研究人员还在考虑如何将这些发现用于开发新型癌症疗法。他们正在探索的一种途径是在激酶中找到除疏水口袋以外的位置，以便药物结合，不仅考虑到守门人突变的前景，而且这些口袋在大约500种不同类型的人类激酶中看起来非常相似，这限制了药物可以精确靶向某些激酶的机会。

“市场上没有一种激酶药物只击中一种激酶，尽管这是目标。让药物结合到激酶的不同部位，这些点比疏水口袋更多样化是解决这一挑战的一种方法，“Traaseth说。