一类靶向RNA的新型药用化合物

俄亥俄大学詹妮弗·海因斯(Jennifer Hines)实验室的一组本科生和研究生最近发现了一类新的化合物，可以靶向RNA并破坏其功能。这一发现确定了一种化学支架，最终可用于开发RNA靶向药物，以治疗细菌和病毒感染，以及癌症和代谢疾病。

RNA在化学上类似于DNA，但也控制DNA指令在活细胞内执行的程度。正是这种在细胞功能中的基本调节作用使RNA成为如此有吸引力的靶标。

“试图靶向RNA处于药物化学研究的最前沿，具有治疗疾病的巨大潜力，”艺术与科学学院化学和生物化学教授Hines说。“然而，已知直接调节RNA活性的化合物相对较少，这使得设计新的RNA靶向疗法具有挑战性。

Hines小组确定4-氨基喹啉抑制细菌T盒核糖开关RNA的功能并结合茎环II基序RNA(在导致COVID-19大流行的病毒中发现的RNA结构)。

“这些化合物将这些RNA结构结合在非常特定的位点，使它们成为设计特定疗法的良好起始支架。这一发现令人惊讶的是，RNA结合的可能性隐藏在4-氨基喹啉结构中，但以前没有人发现它，“Hines说。“我们的研究确定，4-氨基喹啉具有与多胺非常相似的独特活性和化学特征，多胺是细胞中调节RNA功能的天然化合物。

“作为全面的RNA靶向药物发现项目的一部分，20多年来，我们一直专注于研究涉及更大，更动态的RNA结构基序的配体 - RNA结合相互作用。这种经验使我的团队能够在大流行开始时如此迅速地做出反应，通过计算研究，然后在实验室中虚拟地研究靶向病毒干环II基序RNA，“Hines说。

Hines小组使用光谱(荧光，紫外-可见，核磁共振)的组合;生物化学/生物物理(凝胶电泳、等温滴定量热法);以及计算(对接，分子动力学模拟，定量结构活性计算，生物信息学)技术在其RNA靶向药物发现研究中。

“正是在这项早期的研究中，我们首先注意到了4-氨基喹啉，但对茎环II基序RNA的功能知之甚少，无法辨别这些化合物可能正在做什么，”Hines补充道。

“因此，我们转向探索这些化合物对T-box核糖开关RNA的功能作用，T-box核糖开关RNA调节细菌中的基因表达。在这些核糖开关研究中，我们发现该化合物的抑制作用是剂量依赖性的，其方式与多胺的剂量依赖性非常相似，多胺是一类通常在细胞中结合RNA的化合物。当我注意到两类化合物之间的结构相似性时，我感到困惑的是为什么会这样。