科学家们朝着创造更好的止痛药又迈出了一步

在不断改进阿片类止痛药的过程中，美国和中国的科学家使用冷冻电镜技术来解析与其天然存在的肽结合的整个阿片类受体家族的详细结构。随后进行了结构指导的生化研究，以更好地了解肽受体选择性和信号药物的机制。

这项发表在Cell上的工作提供了一个全面的结构框架，应该可以帮助药物开发人员合理设计更安全的药物来缓解剧烈疼痛。

这项工作由中国科学院中国受体研究重点实验室 Eric Xu 博士实验室牵头，与 UNC 学院医学博士 Bryan L. Roth 实验室合作医学，研究生 Jeff DiBerto 领导药理学实验以了解受体的信号机制。

阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然发生的止痛功能来缓解疼痛。它们是我们拥有的最好、最强的止痛药。不幸的是，它们会带来副作用，其中一些很严重，例如麻木、成瘾和呼吸抑制，会导致过量死亡。

多年来，科学家们一直在尝试以各种方式克服副作用问题，但都涉及四种阿片受体中的一种或多种，​​但均无济于事。科学家们继续探索的一种方法是创造肽或肽启发的小分子药物。

肽是氨基酸的短链;将它们视为短蛋白质。某些天然存在的或内源性的肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛作用，也称为镇痛。将止痛药想象成麻醉剂，只是止痛药不会“关闭”神经以麻痹身体或改变意识。因此，我们的想法是创造一种肽类药物，它具有很强的镇痛作用，不会麻木神经或改变意识或引起消化、呼吸或成瘾问题。

“该领域的问题是我们缺乏对阿片肽与其受体之间相互作用的分子理解，”共同资深作者兼 Michael Hooker 杰出药理学教授 Roth 说。“我们需要这种理解，以便尝试合理设计有效且安全的肽或肽类药物。”

Xu 和 Roth 实验室使用低温电子显微镜或 cryoEM 以及一系列细胞生物力学实验，系统地解析了与所有四种阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定天然阿片肽如何选择性识别和激活阿片受体的细节和见解。研究人员还在他们的一些实验中使用外源性肽或药物样化合物来了解它们如何激活受体。

激动剂结合受体及其 G 蛋白效应子(称为“活性状态”)的复合物的冷冻电镜结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，从而提供了肽-受体相互作用的详细视图。Roth 实验室使用 Xu 实验室解决的结构来指导突变受体的设计，然后在细胞的生化分析中测试这些受体，以确定它们如何改变受体信号。了解这些相互作用可用于设计对阿片受体亚型具有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号转导结果。

“这项合作揭示了所有四种阿片受体的激活和识别的保守或共享机制，以及可用于创建亚型选择性药物的肽识别差异，”第一作者兼博士 DiBerto 说。罗斯实验室的候选人。“我们提供了更多需要的信息，以继续推动该领域向前发展，回答我们以前无法回答的基础科学问题。”

先前的研究表明阿片受体的结构处于非活性或活性样状态，活性状态结构仅存在于 μ-阿片受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要靶标。在 Cell 论文中，作者展示了激动剂结合受体与其 G 蛋白效应物的复合物，这是通过 cryoEM 技术实现的，这种技术在目前使用的药物开发时并不存在。

奥施康定、羟考酮和吗啡等药物会在细胞内和整个神经症状中产生各种作用，包括缓解疼痛。但它们对消化系统和呼吸系统也有影响，并与细胞相互作用导致成瘾。与此同时，芬太尼是另一种强效止痛药，但它与阿片受体结合会导致严重的副作用，包括呼吸系统停止运转。

由 Xu 和 Roth 领导的此类研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，深入研究镇痛效力的机制原因。

“我们正试图制造一种更好的阿片类药物，”罗斯说，“如果没有这些基本的分子洞察力，我们永远无法实现这一目标，我们可以从中了解为什么疼痛会减轻以及为什么会出现副作用。”