小鼠研究表明肠道细菌会影响大脑健康

越来越多的证据表明，通常生活在我们肠道中的数万亿微生物(即所谓的肠道微生物组)对我们身体的功能有着深远的影响。这个微生物群落的成员产生维生素，帮助我们消化食物，防止有害细菌过度生长，调节免疫系统，以及其他好处。现在，一项新的研究表明，肠道微生物组在我们大脑的健康中也起着关键作用，据圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员称。

这项在老鼠身上进行的研究发现，肠道细菌——部分是通过产生短链脂肪酸等化合物——影响全身免疫细胞的行为，包括大脑中的免疫细胞，它们会损害脑组织并加剧阿尔茨海默氏症等疾病中的神经退行性变疾病。该发现于 1 月 13 日发表在《科学》杂志上，开启了重塑肠道微生物组作为预防或治疗神经退行性变的一种方式的可能性。

“我们给年轻小鼠服用了一周的抗生素，我们看到它们的肠道微生物群、免疫反应发生了永久性变化，以及随着年龄的增长，神经退化与一种叫做 tau 的蛋白质有关，”资深作者大卫·M·霍尔茨曼 (David M. Holtzman) 说，医学博士，Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神经病学特聘教授。“令人兴奋的是，操纵肠道微生物组可能是一种对大脑产生影响的方法，而无需将任何东西直接放入大脑。”

越来越多的证据表明，阿尔茨海默病患者的肠道微生物组可能与健康人不同。但尚不清楚这些差异是疾病的原因还是结果——或两者兼而有之——以及改变微生物组可能对疾病进程产生什么影响。

为了确定肠道微生物组是否可能发挥因果作用，研究人员改变了易患阿尔茨海默氏症样脑损伤和认知障碍的小鼠的肠道微生物组。这些小鼠经过基因改造，表达了一种突变形式的人脑蛋白 tau，这种蛋白会在 9 个月大时积累并导致神经元损伤和大脑萎缩。它们还携带人类APOE基因的变体，这是阿尔茨海默氏症的主要遗传风险因素。携带一份APOE4变体的人患这种疾病的可能性是携带更常见的APOE3变体的人的三到四倍。

与 Holtzman 一起，研究团队包括肠道微生物组专家和合著者 Jeffrey I. Gordon 医学博士、Robert J. Glaser 博士杰出大学教授和爱迪生家庭基因组科学与系统生物学中心主任;第一作者 Dong-Oh Seo，博士，神经病学讲师;和合著者 Sangram S. Sisodia 博士，芝加哥大学神经生物学教授。

当这种转基因小鼠从出生起就在无菌条件下饲养时，它们不会获得肠道微生物组，而且它们的大脑在 40 周大时表现出的损伤比含有正常小鼠微生物组的小鼠大脑要小得多。

当这些小鼠在正常、非无菌条件下饲养时，它们会发育出正常的微生物组。然而，在 2 周龄时使用抗生素疗程，永久性地改变了微生物组中细菌的组成。对于雄性小鼠，它还减少了 40 周大时明显的脑损伤量。研究人员说，微生物组转变的保护作用在携带APOE3变体的雄性小鼠中比在携带高风险APOE4变体的雄性小鼠中更为明显，这可能是因为APOE4的有害作用抵消了部分保护作用。抗生素治疗对雌性小鼠的神经变性没有显着影响。

“我们已经从脑肿瘤、正常大脑发育和相关主题的研究中了解到，男性和女性大脑中的免疫细胞对刺激的反应非常不同，”Holtzman 说。“因此，当我们操纵微生物组时，我们发现反应存在性别差异，这并不奇怪，尽管很难说这对患有阿尔茨海默病和相关疾病的男性和女性究竟意味着什么。”

进一步的实验将三种特定的短链脂肪酸——某些类型的肠道细菌作为其新陈代谢产物产生的化合物——与神经退化联系起来。所有这三种脂肪酸在肠道微生物群被抗生素治疗改变的小鼠中都很稀少，而在没有肠道微生物群的小鼠中检测不到。

这些短链脂肪酸似乎通过激活血液中的免疫细胞来引发神经退行性变，这反过来又以某种方式激活大脑中的免疫细胞以损害脑组织。当没有微生物组的中年老鼠被喂食这三种短链脂肪酸时，它们的大脑免疫细胞变得更加活跃，它们的大脑显示出更多的 tau 相关损伤迹象。

“这项研究可能对微生物组如何影响 tau 介导的神经变性提供重要见解，并表明改变肠道微生物的疗法可能会影响神经退行性疾病的发生或进展，”国家研究所项目主任 Linda McGavern 博士说。神经系统疾病和中风 (NINDS)，它为这项研究提供了一些资金。

这些发现提出了一种预防和治疗神经退行性疾病的新方法，即通过使用抗生素、益生菌、特殊饮食或其他方式 改变肠道微生物组。

“我想知道的是，如果你让小鼠在基因上注定会患上神经退行性疾病，并在动物开始出现损伤迹象之前操纵微生物组，你能减缓或预防神经退行性疾病吗?” 霍尔兹曼问道。“这相当于开始对一个认知能力正常但处于发展障碍边缘的中年人开始治疗。如果我们能够在神经变性首次变得明显之前开始对这些类型的遗传致敏成年动物模型进行治疗，并证明它有效，这可能是我们可以在人身上测试的那种东西。”